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概要吉西他滨等双氟代替类药物是核苷类药物中最重要的组成部分，本课题应用于现代研究手段，以2-巯基-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖为原料，通过磷酸法、非均相磷酸化法、五氧化二磷法三种有所不同的制备方法制备目标核苷药物中间体，并对制备工艺展开了优化研究，检验出有合适的制备方法。

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本文摘要：概要吉西他滨等双氟代替类药物是核苷类药物中最重要的组成部分，本课题应用于现代研究手段，以2-巯基-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖为原料，通过磷酸法、非均相磷酸化法、五氧化二磷法三种有所不同的制备方法制备目标核苷药物中间体，并对制备工艺展开了优化研究，检验出有合适的制备方法。

概要吉西他滨等双氟代替类药物是核苷类药物中最重要的组成部分，本课题应用于现代研究手段，以2-巯基-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖为原料，通过磷酸法、非均相磷酸化法、五氧化二磷法三种有所不同的制备方法制备目标核苷药物中间体，并对制备工艺展开了优化研究，检验出有合适的制备方法。试验结果如下：一、以磷酸作为磷酸化试剂，与原料核糖制备了2-巯基-2,2-二氟-D-呋喃核糖-1-磷酸酯，通过高效液相色谱(HPLC)做出原料的浓度标准曲线和线性方程，用来计算出来反应物的转化率。制备工艺的优化条件为：反应温度80℃，反应时间3h，溶剂乙腈容量为15ml，磷酸用量为0.57ml。

通过磷酸化法获得的最低转化率为14.2%，转化率较低。二、以磷酸和五氧化二磷制取的非均相磷酸化试剂作为磷酸化试剂，与原料核糖经过一系列反应分解2-巯基-2,2-二氟-D-呋喃核糖-1-磷酸酯，制备工艺的优化条件为：反应温度70℃，反应时间3h，投料量2.1mmol，水解水用量为3.5mmol。通过非均相磷酸化试剂法获得的最低转化率为27.6%，转化率不低。三、以五氧化二磷为磷酸化试剂，与原料核糖制备2-巯基-2,2-二氟-D-呋喃核糖-1-磷酸酯钾盐，通过单因素试验获得的优化条件为：五氧化二磷与四氯化碳溶液的液质之比3ml/g，原料的摩尔比n（核糖）：n（五氧化二磷）=1:0.75，反应温度55℃，反应时间2h，水解水用量为总物料量的5%，水解反应时间2h，水解反应温度为40℃。

在单因素实验基础上，对原料n（核糖）：n(磷酸化剂)摩尔比,磷酸化反应温度，磷酸化反应时间，水解水用量占到总物料量的比例展开了四因素三水平的向量实验，获得了优化的反应条件：n（核糖）：n(磷酸化剂)=1:0.75，磷酸化反应温度为55℃，磷酸化反应时间2.5小时，水解反应水量为总物料量的5%。针对优化后的条件不作了两组平行试验，获得平均值转化率为61.5%。转化率较高。

四、针对羟基干维护过程展开了研究，获得的优化条件为：甲醇-四氢呋喃的用量为9ml，前期氨水用量为6ml，前期反应时间2h，后期氨水用量为12ml，后期反应时间为9h。产率最低平均81.3%。五、用红外光谱分别对磷酸化产物和干维护产物展开了检验，证明了磷酸化反应和干维护反应的再次发生。综上所述，可以搭配五氧化二磷作为制备2-巯基-2,2-二氟-D-呋喃核糖1-磷酸酯的磷酸化试剂，经红外光谱检验后，可以确认制备的物质为目标产物。

第一章文献综述1.1核苷类药物的概况核苷类化合物是一种可以用来化疗疾病的化学类药物，它在药物市场中的地位十分最重要，这类药物的数量与日俱增。核苷似物一般所谓天然核苷，这种核苷类似物与天然核苷等物质在化学分子结构中有一定得相近的地方，正因如此，这类药物在体内才可以超过以假乱真的效果，不仅可以对体内的核酸的新陈代谢过程展开阻碍，而且可以必要起到于核酸的新陈代谢过程，从而切断核酸、蛋白质等物质的生物合成，因此这类药物在抗病毒、抗肿瘤等应用于化疗药物中占据十分最重要的方位，在此类药物中占据相当大比例，在今年的药物研究进程中，发展速度迅速。

核苷类似物一般为嘌呤类核苷类似物（氯法拉滨、氟达拉滨、安妥清、克拉屈滨等）和嘧啶类核苷类似物（吉西他滨，阿糖胞苷等），它是一类高效的抗新陈代谢药，一般具备相近化学结构和和相似的起到机制。1.1.1核苷类化合物的结构特点核苷类化合物由于其独有的结构特点和起到机制，渐渐受到各类医药厂商和科学家们的青睐，这种现象不存在其必然性。核苷类化合物从化学结构的角度来看，主要是由碱基和糖基构成的。

病毒一般情况下宿主于细胞中，它的交配依赖宿主细胞，它的交配过程就是细胞的新陈代谢过程，细胞内的脱氧核糖核酸(DNA)的遗传信息是由构成DNA链的核苷的序列传达，核苷是核酸的一种基本构成成分，其参予了生物体内基因信息的保有、mRNA和拷贝。核苷类物质是细胞中一种最重要的构成物质，在当今医药领域中，一种有效地的诱导肿瘤细胞的生长和病毒的交配的手段乃是以核苷类似物作为的化疗方法。在抗病毒交配和抗肿瘤的领域中大量的核苷类化合物被大量的研发和应用于，主要的研究方向为对核苷的核糖基团或碱基展开定向改建，在核苷化合物分子上引进特定的活性基团，使这些核苷与体内的核苷不存在互为异性，对于底物方面的辨识能力，人体自身的酶系统要高于病毒，因此，人体细胞不会对特定引进体内的核苷类似物的底物起着辨识起到，而病毒意味着具备较好的辨识能力，这些被引进到人体内的核苷基团大自然不会参予到病毒的交配新陈代谢过程中，在病毒交配的某一最重要阶段中起着妨碍起到，进而使病毒的交配获得掌控，起着化疗疾病的起到。

1.1.2核苷类药物的制备和生产概况核苷是不存在与生物体内的遗传信息物质，传统上是源于天然生物体内，但是由于萃取天然生物体内的核苷或核苷酸效率较低，萃取步骤简单，原料来源不受自然资源的影响，某些核苷的分离出来过程不存在艰难，高昂的成本造成了天然萃取核苷类物质价格较高，应用于受到了容许。因而，人们开始用其他方法对核苷展开制备。（1）化学合成法化学合成法制备核苷类物质主要还包括的三种方法为：传统制备法，半制备法和全制备法。传统制备法的方法是将碱基和糖基分别展开制备，然后用特定的方法把糖基与碱基融合一起。

1961年，ToshisadaS.等人以四乙酰基核糖及2，6-二氯嘌呤为原料，在高温催化剂下与甲苯磺酸反应获得2’，3’，5’-三乙酰-2，6-二氯嘌呤核苷，如图1.1右图：高温及催化作用下，有所不同的维护的核糖与嘌呤碱基，可以获得特定结构的嘌呤核苷。但是传统制备法由于转化率较低，分离出来艰难，成本较高，因此呼吸困难用作工业生产。

半制备法的原料一般为天然核苷类物质，使用特定的化学方法对其结构展开改建，例如利用胞嘧啶核苷生产阿糖胞苷（如图1.2）。半制备法由于原料的价格与来源及产品的分离出来操作者问题容许了工业生产的发展。仅有制备法的原料一般为特定构型的糖，可以利用噁唑啉为中间体来制备碱基部分，以碘苷的制备路线为事例（如图1.3）可以理解这一制备方法。这种方法的特点是立体选择性好，制备步骤较少，转化率较高。

（2）生物转化法目前，生物催化剂转化成技术的显著特点是这种技术具备较为保守的反应条件，制备的专一性很高以及副反应较较少等的特点，在各种类型的制备反应中应用于十分普遍。生物转化法制备核苷类似物必须中用酶催化剂，这些酶大体分成两类：核苷磷酸化酶，N-（巯基）核糖转移酶。核苷磷酸化酶培育菌主要有欧文杆菌、乙酰较短杆菌、大肠杆菌、潮湿棒杆菌、佐氏库特氏菌；核糖转移酶产生菌主要有莱氏乳细菌、瑞士乳酸杆菌和大肠杆菌。

核苷磷酸化酶催化剂制备核苷主要经过两步反应，而这两步反应皆为共轭的，在制备过程中，由于受到核糖基团和碱基对酶亲和性大小的影响，亲和性就越强劲，反应的转化率也就越高。N-脱氧核糖转移酶立体专一性较高，不能催化剂制备β型核苷。

生物转化法也不存在着如菌种检验艰难，转化酶对底物有严苛的选择性，及成本高等缺点。（3）化学-生物转化制备法化学-生物转化制备法是将核苷的化学合成法与生物转化法有机的融合一起，这对于核苷类物质的制备具有最重要意义，这种方法解决了一些化学合成法和生物转化法各自制备中遇上的缺点和难题。

正是由于这种方法的发展，工业上已可以对鸟苷、肌苷等展开大规模的生产，化学-生物转化制备法对核苷类抗生素的制备起了十分最重要的前进起到。目前，多种核苷类药物早已应用于这种方法被生产出来。化学-生物转化制备法的最引人注目的优势是生产成本较低，可以构建大规模生产，原料简便，正因如此核苷类药物的价格渐渐减少。

但是这种方法的缺点是利用这种方法，一般来说不能生产天然不存在的核苷，与核苷类物质多样性的市场需求相冲突。国外核苷类药物的研发和研究始自上世纪40年代末，发展至今，世界各大制药公司早已皆有自己的生产和加工核苷类药物车间，各类核苷类药物源源不断的投放到疾病化疗工作中。近年来，各大药物公司意识到未来核苷类药物的重要性，大大对核苷类药物增大投资。

亚洲各国，如日本、韩国、印度等一些国家在核苷类药物的研发和研究方面都比我国比较要早于，其中，亚洲最先展开核苷类药物研发的国家是日本，日本的武田、住友等公司都早已创建起了核苷类药物及其中间体的研发研究和生产基地。我国对核苷类化合物及其中间体的研究始自上世纪90年代末，跟上较早，正因如此，我国在核苷化合物及中间体的自律研发方面更为领先，种类较较少，并且部分原料仍然必须倚赖进口，这某种程度使我国核苷类药物研究进展比较较为较慢，这种情况与核苷类药物的极大市场需求与生命科学的较慢发展都是近于不协商的。1.1.3核苷类药物的应用于核苷类化合物主要应用于方向是医药方面，不仅新药在源源不断的发售，而且应用于范围也在大大的被不断扩大。①抗病毒药物。

病毒是一种个体十分微小，结构非常简单的一种病原微生物，传播性很高。核苷类药物对病毒的起到机理是它需要对病毒拷贝某一过程展开选择性的阻碍，从而宿主细胞免遭被病毒所病毒感染，进而超过化疗疾病的目的。核苷类抗病毒药物不仅品种繁多，而且结构多样，主要集中于应用于对艾滋病病毒（HIV）、肝炎病毒（HBV）、疱疹病毒（HSV）及埃博拉病毒（EBOV）等的病毒感染不予化疗。

由于艾滋病病毒感染病人往往预示着其他病毒的病毒感染，如水痘带状疱疹病毒、全然疱疹病毒等，因此，化疗在对艾滋病病毒感染化疗的的同时也要必要的因应用于对付这些病毒的药物，这样就对抗病毒药物的发展又起着了大力的推展起到。图1.4列出几个核苷类抗病毒药物的的分子式：阿昔洛韦是最先用作抗病毒的药物之一，于1977年问世，它的问世标志着抗病毒核苷类药物市场的跟上，阿昔洛韦具备非常简单的制取方法，它的结构为无环鸟苷，是化疗疱疹病毒的选用药物。恩曲他滨是拉米夫定通过氟代替分解的一种核苷类似物，于2003年上市，能很好地诱导艾滋病病毒和乙型肝炎病毒，是一种高效的核苷类抗逆转录酶药物。恩替卡韦于2005年上市，是一种碳环核苷类类似物，具备极强的抗乙肝病毒的功能，通过口服转入人体的肝细胞后，可以构成三磷酸酯，进而可以通过对乙肝病毒DNA聚合酶的活性展开诱导，超过化疗疾病的效果。

第六章结论本课题研究了以2-巯基-2,2-二氟-3，5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖为原料，分别用三中磷酸化试剂对原料展开磷酸化反应，制取出有了F,F-BzAP，获得了以下结论：1.以磷酸作为磷酸化试剂，与2-巯基-2,2-二氟-3，5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖经过一系列反应分解2-巯基-2,2-二氟-D-呋喃核糖1-磷酸酯，通过高效液相色谱做出原料的浓度标准曲线和线性方程，用来计算出来反应物的转化率。经过试验获得的最佳反应条件为：反应温度80℃，反应时间3h，溶剂乙腈容量为15ml，磷酸用量为0.57ml。

通过高效液相色谱测量后，获得最低转化率为14.2%。这一转化率无法符合对于这个磷酸化反应的转化率希望，因此必须通过其他磷酸化方法取得更为理想的反应条件。

2.以磷酸和五氧化二磷制取的一种非均相磷酸化剂作为磷酸化试剂，与2-巯基-2,2-二氟-3，5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖经过一系列反应分解2-巯基-2,2-二氟-D-呋喃核糖1-磷酸酯，最佳反应条件为：反应温度70℃，反应时间3h，投料量2.1mmo，水解水用量为3.5mmol。通过高效液相色谱测量后，获得最低转化率为27.6%。这一方法产生磷酸酯的转化率有所增高，但是总体来说，转化率依然较低，还必须找寻更为高效的磷酸化试剂。

3.以五氧化二磷为磷酸化试剂，使用溶剂法将五氧化二磷集中在反应体系中，与2-巯基-2,2-二氟-3，5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖经过一系列反应分解2-巯基-2,2-二氟-D-呋喃核糖1-磷酸酯钾盐，展开了单因素试验，获得了优化条件：五氧化二磷与四氯化碳溶液的液质之比3ml/g,原料的摩尔比n（核糖）：n（五氧化二磷）=1:0.75，反应温度55℃，反应时间2h，水解水用量为总物料量的5%，水解反应时间2h，水解反应温度为40℃。同时对反应温度等4个条件做到了向量实验，获得了优化的反应条件：n（核糖）：n(磷酸化剂)=1:0.75，磷酸化反应温度为55℃，磷酸化反应时间2.5小时，水解反应水量为总物料量的5%。最后获得的产物的平均值转化率为61.5%。

用柱色谱对产物展开制备，制备后的产物展开了红外光谱的分析检验，得出结论制备的产物即为目标产物。五氧化二磷可以作为制备2-巯基-2,2-二氟-D-呋喃核糖1-磷酸酯钾盐的磷酸化试剂，反应转化率较高。4.对干维护过程的五个影响因素展开了优化，获得的优化条件为：甲醇-四氢呋喃的用量为9ml，前期氨水用量为6ml，前期反应时间2h，后期氨水用量为12ml，后期反应时间为9h。

转化率最低平均81.3%。同时对干维护后的产率展开了重结晶实验，获得更为洁净的终产物。对产物展开了红外光谱的检验，在与原料和磷酸化产物的红外光谱对比后得出结论，苯甲酰基已被脱除，制备产物为目的产物（F,F-(AP)K）。

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